診断・治療

ATLの診断・治療

HAMの診断・治療

HUの診断・治療

ATLの診断・治療

症状と診断方法

リンパ節の腫脹、肝脾腫大、皮膚病変、日和見感染症、血清LDHやカルシウム値上昇等のうち、いくつかの症状や異常がみられATLを疑う場合に、HTLV-1抗体検査を実施する。
下記いずれかに該当する場合、ATLと診断する。
①血液中で増加する異常な細胞がT細胞である場合
②腫大しているリンパ節や皮膚病変部がT細胞のがん細胞によるものである場合
まれに、血清抗HTLV-1抗体陽性でありながらがん細胞中にHTLV-1を含まない、ATLではないT細胞のがんが存在する。その場合には、がん細胞のDNA中にHTLV-1が組み込まれているかを確認し、確定診断を行う。

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ATLの病型

ATLでは臨床病型分類が提唱され、広く用いられている。
下の表の診断基準により急性型、リンパ腫型、慢性型、くすぶり型の下記4つの病型に分類されている。

 
 

【早急な治療が必要な状態】

  • 急性型(きゅうせいがた)
    血液中のATL細胞が急速に増えている状態。感染症や血液中のカルシウム上昇がみられることがあり、早急な治療が必要。
  • リンパ腫型(りんぱしゅがた)
    ATL細胞が主にリンパ節で増殖している状態。急性型と同様に急速に症状が出現するため、早急な治療が必要。

【早急な治療を必要としない状態(主に経過観察を行う)】

  • 慢性型(まんせいがた)
    血液中の白血球数が増え、多数のATL細胞が出現するが、その速度はゆっくりである。皮膚に病変がある場合を除けば、症状をほとんど伴わない。
  • くすぶり型(くすぶりがた)
    血液中の白血球数は正常だが、血液、皮膚、または肺のみにATL細胞が存在するもの。ほとんどが無治療で経過を観察するが、皮膚症状に対して治療を行うことがある。

※慢性型とくすぶり型は経過中に急性型へ移行することがあり、その場合は早急な治療が必要。

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ATLの治療

病型や年齢、全身状態により様々であり、臨床病型を正確に診断し治療方針を決める必要がある。

*骨髄破壊的移植と骨髄非破壊的移植の対象となる年齢の境界、骨髄非破壊的移植の年齢上限については目安として記載してある。
**生化学検査のうちのLDHが正常より高い、BUNが正常より高い、アルブミンが正常より低い、のいずれかを満たす患者さん。そうでないケースに比べ進行が早いことが知られている。

主な治療方法としては、
1.化学療法

    多くは複数種類の抗がん剤を組み合わせて使用し、主な治療方法としては下記のようなものが挙げられる。

2.造血幹細胞移植

    ①骨髄破壊的移植
    大量の抗がん剤の投与、放射線照射により前処置を行った後、ドナーからの造血幹細胞を移植する方法。
    造血幹細胞を提供する(ドナーになる)方と患者さんはHLAと呼ばれる白血球の型が一致していなければならない。最も一致している可能性が高いのは兄弟で1/4の確率で一致する。親子は通常一致せず、兄弟中に一致している方がいない場合に調べることがある。血縁者の中に提供できる人がいない場合は、骨髄バンクに登録している方の中に一致している人がいないか探す(非血縁移植(ひけつえんいしょく))。
    いずれの場合も基本的には6個のHLAが完全に一致しているのが原則で、完全に一致している提供者がみつからない場合、完全には一致していない方から移植を行うこともある。
    ②非骨髄破壊的移植
    ミニ移植と呼ばれている方法で、前処置の抗がん剤や放射線照射の量を減らし、造血幹細胞を移植する方法。全身状態が悪い、高齢である等により骨髄破壊的移植が行えない場合に検討する。移植の方法、流れは骨髄破壊的移植と同様。

≪造血幹細胞とは≫
血球の源となる細胞であり、通常は骨髄に存在する。

造血幹細胞を採取する方法により下記3つの移植方法が行われている。
(骨髄移植)
造血幹細胞は通常は骨髄の中に存在する為、骨髄移植を行う時は提供者の骨髄に針を刺して骨髄液を採取し、患者に点滴で輸注する。採取時は、提供者に全身麻酔をかけて行う。
(末梢血幹細胞移植)
特別な処置により、通常骨髄中にいる造血幹細胞が血液中に流れ出てくるようにする。これを利用して提供者の血管に針を刺して体外循環により提供者の血液から造血幹細胞を採取する方法もあり、これを末梢血幹細胞移植という。提供者に全身麻酔をかける必要がないのが一つの利点である。
(臍帯血移植)
赤ちゃんの臍の緒の中の血液には造血幹細胞がたくさん含まれていることが知られており、分娩時の臍の緒の血液を凍結保存しているのが臍帯血バンクで、これを用いる移植を臍帯血移植という。既に保存されたものを使うこと、HLAの型が少々違っても使えることなどが利点とされている。ATLでは臍帯血移植は一般的ではないが、どうしても造血幹細胞の提供者が得られない場合に行われることがある。臍帯血移植がATLに対して有効かどうかは今後の課題とされている。

≪移植の流れと方法≫
①前処置:化学療法によりATL細胞を壊す。
前処置の方法は2つあり年齢や症状から下記のいずれかで実施される。
○骨髄破壊的移植
強力な抗がん剤や放射線により、ATL細胞や造血機能の働きを徹底的に抑え、移植する。
○骨髄非破壊的移植(ミニ移植)
抗がん剤や放射線の量を減らし、ATL細胞が多少残っている状態で移植する。

②造血幹細胞移植の輸注
提供者から採取した正常な造血幹細胞を点滴で入れる。血管内に入った造血幹細胞は骨髄にたどりつき定着する。

③GVHD(移植片対宿主病)の副作用を免疫抑制剤で調整
提供者の細胞が患者さんの体そのものを「よそ者」として攻撃するGVHD(移植片対宿主病)という免疫反応による副作用を免疫抑制剤で調整する。
GVHDには患者さんの体に残っているATL細胞を攻撃する良い作用(GVL効果)もあるので、症状を見ながら免疫抑制剤をコントロールしていくことがとても重要になる。提供者とのHLAの一致度や移植の種類により定着した造血幹細胞が血液を作り始めるまでの時間、またGVHDの出現程度等に差がある。



3.その他
ATL患者を多く診療する医療機関が中心となり、多くの治験を含む臨床試験が行われている。詳細な情報については、下記ページ及びサイトでご確認下さい。

臨床研究情報ページ

日本臨床腫瘍研究グループ(JCOG)

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HAMとは

概念・疫学

HTLV-1関連脊髄症(HAM; HTLV-1-associated myelopathy)は、ヒトT細胞白血病ウイルス(HTLV-1; human T-cell leukemia virus type 1)の感染者(キャリア)の一部に発症する慢性進行性の痙性脊髄麻痺を特徴とする神経難病である。

日本では、HTLV-1キャリアの生涯において約0.3%の確率で発症すると推定されている。患者は西日本を中心に全国に広がっており、特に 九州・四国・沖縄に多い。平成20年度の全国疫学調査では、全国の患者数は約3,000名と推定され、関東などの大都市圏で患者数が増加し ていることが明らかとなった。

HTLV-1の感染経路は主として母乳を介する母子感染である。他に輸血,性交渉による水平感染が知られているが、1986年より献血 時に抗HTLV-1抗体検査が導入され、以後,輸血による感染はない。発症は中年以降の成人が多いが(平均発症年齢は40代)、10代、あるいはそれ以前の発症と考えられる例も存在する。男女比は1:2ないし2:3と女性に多く、男性に多いATLと対照的である。

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症状

臨床症状の中核は、緩徐進行性の両下肢痙性不全麻痺で、両下肢の筋力低下と痙性による歩行障害を示す。まず両下肢のつっぱり感のために足がもつれて歩きにくく、歩幅が狭くなり内股で歩くようになる。走ると転びやすく、階段の上り下りは、初めは下りにくさを感じる。病気が進行して両下肢の筋力低下が出現すると、特に大腿や腰回りに力が入りにくく、つっぱり感も加わってすばやいスムーズな動きができなくなる。大腿部が持ち上がらず、階段の上りも困難になる。また痙性が強い場合は筋肉の硬直やけいれんを伴い、自分では膝・股関節を曲げることが困難になることもある。歩行障害が進行すると、片手杖、両手杖、さらに車椅子が必要になる。

感覚の異常は、下半身の触覚や温痛覚の低下がみられるが、運動障害に比べて軽度にとどまることが多く、はっきりと感覚の低下を自覚している人は比較的少ない。しかし、持続するしびれ感や痛みなど、自覚的な症状は発症の早期からよくおこり、特に痛みを伴う場合はADL低下の主要な原因となる。

自律神経症状は高率にみられ、特に、排尿困難、頻尿、便秘などの膀胱直腸障害は病初期よりみられ、しばしば患者の主訴となる。突然の尿閉や頻尿、繰り返す膀胱炎で泌尿器科を受診し、HAMと診断されることもある。尿意があってもなかなか出ない排尿困難、全部出し切れずに残った感じがしてまたすぐにトイレに行きたくなる残尿感と頻尿、尿意を感じたら我慢できないで漏れてしまう尿失禁などがみられる。進行例では起立性低血圧や下半身の発汗障害なども認められ、発汗低下による鬱熱のため、夏場に微熱、倦怠感が続き、適切な室温管理が必要となることもある。そのほか男性ではインポテンツがしばしばみられる。

通常、HAMの臨床症状は年単位で緩徐に慢性に進行するが(慢性進行例)、時に急速に進行し、数週間から数カ月で歩行不能になる例もみられる(急速進行例)。高齢での発症者で進行度が早い傾向があり、重症例では両下肢の完全麻痺、躯幹の筋力低下による座位障害で寝たきりとなる例もある。一方で、運動障害が軽度のまま数十年以上の長期にわたり症状の進行がみられない例も認められる(慢性軽症例)。

このように、HAMの経過には個人差が大きいという特徴があり、その経過は疾患活動性の程度を反映している場合が多いので、治療方針を決定する上でこれらの特徴を考慮する必要がある。

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検査

HAM患者の検査は、診断目的の検査と病態を把握する為の検査に大きく分けられる。抗HTLV-1抗体検査は血清・髄液共に陽性であることが診断上重要である。HAM患者の抗体価は健常キャリアやATL患者に比して高値のことが多い。末梢血所見では、核の分葉化を示すリンパ球が散見される例があるが、ATLでみられるフラワー細胞はまれで、むしろ典型的なフラワー細胞の出現はATLの合併を考える必要がある。また、HAMでは血清中の可溶性IL-2受容体濃度が高いことが多く、末梢レベルでのウイルスに対する免疫応答の亢進を非特異的に反映しているものと考えられる。末梢血単核球中のプロウイルス量の定量は、ウイルス感染細胞の制御の具合を把握することが可能となる。

髄液所見は脊髄での炎症の程度を把握する上で極めて重要である。HAM患者の髄液では軽度の細胞数、総蛋白、IgGの増加がみられることがあり、急速進行例では高い値を示す傾向がある。また髄液のネオプテリンは多くの症例で高く、その値は重症度と良く相関し脊髄炎症の程度を反映していると考えられ、疾患活動性や治療効果の把握に重要である。

画像診断ではMRIで通常、胸髄を中心にびまん性に萎縮した像が得られ、局所性病変は一般的にはみられないが、発症後間もない症例でびまん性の腫大やT2強調画像での髄内の強信号像が報告されている。一方、大脳のT2強調画像で深部白質の異常信号像がみられる例があり、病変の広がりを反映している。他の画像診断を含め、脊髄圧迫病変や脊髄腫瘍などの鑑別に有用である。

 

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診断

HAM患者にはきわめて特徴的な神経学的所見が認められる。左右ほぼ対称性に異常が見られ、膝蓋腱反射、アキレス腱反射は亢進し、腹壁反射が消失している。また、バビンスキー徴候を初めとする病的反射が下肢で明瞭にみられる。通常、両上肢は筋力低下などの自覚症状を欠いているが、深部腱反射は亢進していることが多い。感覚障害についてはレベルのはっきりしない下半身の表在覚低下がみられるが、運動障害に比して軽度にとどまる例が多く、しびれ感や痛みなど、自覚的なものが多い。自覚的に異常の無い例でも理学所見として外果部での振動覚低下を指摘できることが多い。

これらの症状や診察所見はいずれも脊髄の傷害を示唆し、HAMの中核症状となる。手指の振戦、運動失調、眼球運動障害、軽度の認知障害、末梢神経の直接侵襲を伴う例など、病巣の広がりが想定される場合もあるが、そのような例でも中核症状としての両下肢痙性不全麻痺は共通に認められる

したがって、両下肢の痙性不全麻痺、深部腱反射の亢進、病的反射(バビンスキー徴候)など錐体路障害を示唆する所見を認める場合は、HAMの可能性を考慮し、血清中の抗HTLV-1抗体の有無について確認する。抗体検査は、まずPA法あるいはCLEIA法でスクリーニングし、陽性である場合はウエスタンブロット(WB)法で確認し、感染を確定する。感染が確認された場合は髄液検査を施行し、髄液中の抗HTLV-1抗体の有無をPA法あるいはCLEIA法で確認する。髄液中の抗HTLV-1抗体が陽性である場合は、その他のミエロパチーを来す脊髄圧迫病変、脊髄腫瘍、多発性硬化症などの疾患を鑑別した上で、HAMと確定診断する。

★HAMを見逃さないために★
HAMは、自覚症状があれば少しでも早く神経内科医師の診察を受けることが必要である。症状や診察所見の組み合わせは特徴的であるので、神経内科医であれば診断は比較的容易であることが多い。

症状により泌尿器科や整形外科を受診することもあるので、右に示すような初期症状を訴える場合は、HAMという疾患を思い浮かべることが重要である。また、キャリアであることが判明していたら、患者から主治医に伝えることも有益である。


「HAM診療マニュアル」

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治療

現時点でHAMの治療薬として用いられているのは、炎症抑制作用を持つステロイドと、抗ウイルス作用と免疫調整作用を持つインターフェロン・アルファ(IFN-α)が主である。

ステロイドによる治療は通常、外来において少量のステロイドを長期にわたって内服する形で行われる。しかし、症状が急速に進む例では入院によるパルス療法が必要となる。長期にわたるステロイド治療は、肥満、糖尿病、骨粗鬆症、消化性潰瘍、白内障、感染症の誘発などの副作用を出現させる恐れがあるので、脊髄の炎症所見や治療反応性などを判断し、出来るだけ内服量を少なくする努力が必要である。

IFN-α(スミフェロン®注)は、現在HAMに対する保険承認を得ている唯一の薬剤である。IFN-αのHAMへの治療効果のメカニズムは必ずしも明らかではないが、治療後ウイルス量が減少していること、HAMでみられる免疫異常が改善していることなどから、抗ウイルス作用と免疫調整作用の両者が関与していると推定される。欠点は、効果発現に週3回以上の注射施行を必要とする為、長期間の治療継続が困難な場合が多い点である。また、主な副作用として、発熱・全身倦怠感・食欲不振などのインフルエンザ様症状、脱毛、間質性肺炎、抑うつ、血球減少などがある。

HAM患者は、排尿障害や便秘などの自律神経症状を伴っている場合が多い。排尿障害に関しては、適切な治療薬の選択や、重度な場合は自己導尿を行うことによりADLが大きく改善するので、泌尿器科医と協力した対応が望まれる。HAM患者は痙性に対する治療も必要であることが多い。痙性の強さに応じて、抗痙縮薬の量を調整することが求められる。また、一部のHAM患者は下肢の激しい疼痛を伴っていることがあり、中枢神経性疼痛である。その為、NSAIDsは基本的に無効であることが多く、中枢神経性疼痛に用いられる薬剤の投与を考慮すべきである。その他、HAM患者で座位の状態が長い患者は、臀部に褥瘡が出来やすいが、患者が訴えずに悪化する場合があり注意が必要である。関節炎、ブドウ膜炎や肺胞炎などを伴うこともあるので、全身の検索も忘れてはならない。痙性や痛み、排尿障害、便秘などに対して、定期的な受診と診察に基づいたきめ細かい適切な対症療法、すなわち抗痙縮剤、排尿調節剤、便秘薬などのさじ加減や、間歇的自己導尿の導入・指導、また継続的なリハビリなどは患者の日常生活を維持する上できわめて重要である。

臨床研究情報ページ

「HAM診療マニュアル」

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HU

HUの臨床症状

飛蚊症(眼の前に虫やゴミが飛んでいるようにみえる)、霧視(かすんでみえる)、眼の充血、視力の低下、異物感を訴える。一般に急性に発症し、両眼性と片眼性がある。これらはぶどう膜炎の一般的な臨床症状と同様で、視力は中等度まで低下することがあるが、本症で失明する症例は極めて稀である。HUがHAM患者に合併することもあるが、大半は無症候性のHTLV-1キャリアに生じる。患者の15 %(女性HU患者では25%)にバセドウ病の既往があることも本症の特徴の一つである。

臨床像と診断

1.性別、罹患眼、家族内発症
女性に多く、発症年齢は3~78歳と幅広く分布し、16歳未満の患者が本症患者全体の約3%を占める。発症年齢のピークは男性では40歳代、女性では50歳代で、片眼性がやや多い。母親と娘、姉妹など本症の家族内発症例も報告がある。

2.眼所見
ほとんどの患者に非特異的な前部ぶどう膜炎(虹彩炎)がみられる。本症の特徴は硝子体の病変で、膜状、ベール状、塊状など特徴ある硝子体混濁が80%の患者にみられる。また、網膜血管炎が約60%の患者にみられ、蛍光眼底造影検査では網膜静脈から軽度の色素漏出がみられる。しかし、ベーチェット病のように血管炎のために網膜血管が閉塞することは極めて稀である。また網膜絡膜の白斑や出血などの網膜絡膜病変も稀で、あっても僅かな出血や白斑が見られる程度である。

3.全身検査所見
抗HTLV-1抗体価所見が高値を示し、HAMに罹患していれば、該当する神経学的異常をみる。HTLV-1キャリアの場合では、全身的には健康で、諸検査所見にも異常をみない。ただし、HTLV-1関連症候群として乾性角膜炎や関節炎を合併することがある。 鑑別診断はいくつかのぶどう膜炎があげられる。ぶどう膜炎で血清の抗HTLV-1抗体が陽性だからといって直ちにHUとみなすことはできない。臨床像に加えて、既知の疾患(特にサルコイドーシス)を除外することが大切である。

4.ぶどう膜炎の病型
一般にぶどう膜炎は、眼内の炎症の主座がどこにあるかにより、前部ぶどう膜炎、中間部ぶどう膜炎、後部ぶどう膜炎、汎ぶどう膜炎に分類されるが、本症では中間部ぶどう膜炎が60%と圧倒的に多く、次いで汎ぶどう膜炎23%、前部ぶどう膜炎14%、後部ぶどう膜炎2%である。

HUの治療

副腎皮質ステロイド薬の局所治療(点眼、局所注射)あるいは経口投与がよく反応する。炎症が限局し軽度であれば非ステロイド系消炎薬だけでも消炎する。しかし、中等度以上の炎症に対しては副腎皮質ステロイド薬点眼が用いられる。視力低下を伴う中等度の硝子体の混濁があれば局所注射(デキサメダゾン2~4mg)を併用する。高度の硝子体混濁や網膜血管炎があれば内服(プレドニゾロン30mg/日から開始し3~4週間で漸減中止)を用いる。

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